从溴化替托品单水合物晶体专利无效案看新晶型化合物的创造性判断

【案例来源于最高人民法院2012年11月27日作出的（2011）知行字第86号行政裁定书】

对于化合物创造性的判断，《审查指南》中对于“结构上与已知化合物不相接近、有新颖性的化合物”和“结构上与已知化合物接近的化合物”提出了“具有一定用途和效果”和“具有预料不到的用途和效果”两种不同的要求。这使得“结构是否接近”的判断在化合物创造性的判断中出于非常重要的地位。本案的亮点在于明确了在结晶型化合物创造性的判断中，“结构接近的化合物”仅特指该化合物必须具有相同的核心部分或者基本的环，而不涉及微观晶体结构本身的比较。在晶体的创造性判断中，微晶结构本身必须结合其是否带来预料不到的技术效果一并考虑。

无效宣告请求人请求宣告专利号为ZL01817143.5、名称为“结晶单水合物、其制备方法及其在制备药物组合中的用途”的发明专利无效，并且提供了证据5a和证据1。证据5a公开了溴化替托品X水合物，证据1公开了溴化替托品晶体。

涉案专利的权利要求1为“式（I）化合物溴化替托品的结晶性单水合物，

其特征为单一的斜晶体，它具有的量度如下：a=18.0774埃、b=11.9711埃、c=9.9321埃、θ=102.691度、V=2096.96埃³”。

专利权人提供了反证1——本专利实质审查阶段专利权人针对第一次审查意见通知书提交的意见陈述书的复印件，证明 “微粉化以后权利要求1要求保护的溴化替托品结晶性单水合物的细分颗粒级分在压力条件下基本上不变”的技术效果。

复审委认定，涉案专利的权利要求1的化学产品与证据5a和证据1的化学产品其主体结构都是溴化替托品，溴化替托品的结构是权利要求1、证据5a以及证据1的化学产品的基本核心部分，因此上述产品均属于结构上非常接近的产品。对于权利要求1化学产品的用途和所产生的技术效果，说明书仅笼统地提及了本专利说明书中所述的药物活性物质会满足诸多苛刻要求的效果，但没有任何证据表明上述技术效果的存在，因此不能认定权利要求1的产品相对于证据5a或证据1的现有技术化学产品具有预料不到的技术效果。因此，权利要求1应当被无效。

经过审理，一审、二审法院支持以上复审委的观点。

专利权人向最高人民法院提起再审请求，认为（1）涉案专利权利要求1的溴化替托品结晶性单水合物与证据5a的溴化替托品x水合物、证据1的溴化替托品晶体并非《审查指南》规定的“结构上接近”；（2）反证1已经证明了，结晶性单水化物的细分颗粒级分在压力条件下基本保持不变，即具有预料不到的技术效果。

最高人民法院经审理认为，本案的焦点在于：本专利单水合物晶体与证据1公开的无水晶体、证据5a公开的x水合物是否属于《审查指南》规定的“结构接近的化合物”，以及是否产生了预料不到的技术效果。

对此，法官认定，晶体化合物的微观晶体结构变化多样，某一化合物在固体状态下可能基于两种或者两种以上不同的分子排列而产生不同的固体结晶形态，但并非所有的微观晶体结构变化均必然导致突出的实质性特点和显著的进步，故不能单单依据微观晶体结构的不接近而认定其结构上不接近。在晶体的创造性判断中，微观晶体结构本身必须结合其是否带来预料不到的技术效果一并考虑。进一步地，法官认定，根据说明书的记载，本发明的结晶性单水合物并未具有预料不到的技术效果。

基于以上理解，权利要求1要求保护的溴化替托品单水合物晶体与现有技术相比属于《审查指南》规定的“结构接近的化合物”，而且说明书并未记载本发明的溴化替托品单水合晶体相对于现有技术化学产品具有预料不到的技术效果，不具有创造性。最高人民法院驳回了专利权人的再审请求。

Remarks

在药物化学领域中，新型药物活性化合物的研发通常需要付出高额成本。与之相比，筛选结晶形式的化学产品的成本要小得多，但从延长专利药的市场独占期方面来看，晶型专利毫不逊色。因此，为了延长专利保护期限、获得更长的市场独占期，化合物专利的专利权人往往希望能够获得晶型专利。

但是，与已知的药物活性化合物相比，这些结晶形式的化学产品的不同通常仅在于微观结晶形态，其基本化学组成并没有明显变化。考虑到结晶形式的化合物必然“具有一定的用途和效果”，如果认定其与已知的活性化合物相比具有不同的结构，并因此授予专利权，这样势必会造成结晶形式的专利大量泛滥，从而阻碍了人们进行发明创造的积极性。这与专利法“鼓励发明创造”的立法宗旨是背道而驰的。

在本案中，最高人民法院明确给出了结晶形式的化合物发明的创造性判断标准：微晶结构本身必须结合其是否带来预料不到的技术效果一并考虑。可见，具有“预料不到的技术效果”是晶体申请获得专利权的先决条件。

对于活性化合物的晶体而言，同一化合物可能具有多种晶型，其中必然有一种或多种在某些技术效果上是优于其他的，如何判定这些 “技术效果”是否是“预料不到的技术效果”？对此，审查指南第二部分第四章给出了如下规定：发明同现有技术相比，其技术效果产生“质”的变化，具有新的性能；或者产生“量”的变化，超出人们预期的想象。这种“质”的或者“量”的变化，对所属技术领域的技术人员来说，事先无法预测或者推理出来。可见，技术效果的无法预期性和无法合理推出对于确定该技术效果是否“预料不到”具有决定性的作用。

回到本案中，晶体化合物是指化合物的分子在空间上按一定规律周期重复地排列。因此，晶体化合物与同种化合物的非晶形相比必然具有更好的热稳定性。本发明的权利要求1涉及溴化替托品的结晶性单水合物，其中结晶形式的水合分子是周期排列的，彼此间具有一定的作用力。与这种结晶形式的水合物相比，水合分子松散排列的非晶形式的水合物通常更容易失水。也就是说，专利权人的主张“b在50℃以前，单水合物晶体甚至不开始脱水，在室温下以及更苛刻的条件下可长期储存”是可以事先预期到的，因而不能视为“预料不到”的技术效果。

假设专利权人在申请文件中记载了效果“本发明的结晶水合物在微粉化以后即便处于压力条件仍能够保持粒径稳定”并且提供了相关的实验数据来支持以上技术效果，则涉案专利则有可能避免被无效。因为就笔者所知，粒径稳定性与化合物的晶体结构之间并无必然的联系，也就是说“粒径稳定”的效果似乎是事先无法预期和无法合理推出的，因而可以被视为“预料不到的技术效果”。由此可见，化合物的技术效果与结构特征之间的关联性是需要考虑的重要因素，因此深入地研究化合物的构效关系是非常必要的。

从专利代理工作的实际出发，在撰写说明书时应当明确地、有依据地、递进式地阐述技术方案所产生的若干有益技术效果。这些有益技术效果中的一个或多个在未来的审查程序或者诉讼程序中判断发明是否具有创造性上可能被视为“预料不到的技术效果”，从而使申请人占据有利的地位。

首先，对“预料不到的技术效果”的描述应当是明确并且有依据的。说明书中应当具体阐述哪些具体的技术效果相对于现有技术是有益的。具体到本案，专利权人在说明书第1页倒数第一段仅笼统地、含糊地描述了“起始物料在多种环境条件作用下的活性稳定性、药物制剂制造过程的稳定性以及最终药物组合物的稳定性”，这种含糊的、笼统的描述对证明“预料不到的技术效果”是没有任何意义的。在药物化学领域中，通常需要必要的实验数据结果来验证有益效果的存在。

其次，对可能作为“预料不到的技术效果”库的有益技术效果的描述最好是递进式的（金字塔形的）。这要求撰写人不仅要从整体上理解发明技术方案，还要由浅入深地对发明技术进行解读，从而为申请文件设立多道保护关卡。对于这一点，本案的专利权人在说明书第2页第5段将“药物制剂制造过程的稳定性”进一步描述为“晶形、晶格稳定性”。遗憾的是，因为现有技术的溴化替托品晶体的晶形、晶格似乎更加稳定，复审委以及一审、二审法院均认为专利权人提出的主张“b. 在50℃以前，单水合物晶体甚至不开始脱水，在室温下以及更苛刻的条件下可长期储存”并不能证明本发明的单水合晶体具有“预料不到的技术效果”。

综上，作为专利权人，在专利文件撰写过程中要准确合理地评估未来可能发生的各种风险，并且在说明书中尽可能地阐述各种有益技术效果，才能更好地维护专利权。

溴化替托品单水合物晶体专利无效案幻灯片